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NUEVO ARTÍCULO: RESULTADOS FINALES DE PREDIMED
Según el Dr. Drazen, editor en jefe de NEJM, "la revisión de The New England Journal of Medicine no alteró ninguna conclusión y debería aumentar la confianza pública en la ciencia, nunca erosionarla".
LAS PEQUEÑAS IMPERFECCIONES EN PROCEDIMIENTOS DE ALEATORIZACIÓN EN UN PEQUEÑO SUBGRUPO DE PARTICIPANTES del ensayo predimed (que, POR SU PARTE, se afrontaron apropiadamente en el análisis) NO AFECTAN para nada A LOS ARTÍCULOS PUBLICADOS POR NUESTRO GRUPO QUE HAN ADOPTADO UN DISEÑO OBSERVACIONAL (que son LA MAYORÍA-link)
Reemplazo de la publicación del ensayo Predimed en N Engl J Med
PREGUNTAS Y RESPUESTAs
¿CUÁL ES LA RAZÓN DE LA NUEVA PUBLICACIÓN DE PREDIMED?
En julio de 2017, el Comité Directivo de PREDIMED identificó 2 desviaciones del protocolo del ensayo:
a) se reclutó a otros miembros del mismo hogar (cónyuges de un participante) sin asignación al azar; algunos miembros del mismo hogar que un participante previo fueron invitados a participar si cumplían criterios de inclusión, y entonces se asignaron al mismo grupo de intervención que el otro miembro de su hogar ya incluido. Esto se hizo para evitar asignar miembros de un mismo hogar a diferentes dietas. Asignar a todos los participantes de un hogar a la misma dieta se consideró el mejor enfoque para lograr cambios en la dieta en todo el hogar y es un procedimiento estándar en nutrición.
Este procedimiento fue omitido inadvertidamente al redactar el protocolo y tampoco se mencionaba en el documento original de NEJM.
b) asignación en grupos (por centro de salud), en lugar de asignación individual de algunos participantes. Esto ocurrió solo en 1 de los 11 nodos del estudio Predimed y solo durante algún tiempo.
El objetivo del reemplazo y la re-publicación es comunicar ambos hechos y asegurar que los resultados de muchos análisis nuevos realizados para abordar estos asuntos son consistentes con las conclusiones originales de que las intervenciones con dieta mediterránea enriquecidas bien con aceite de oliva virgen extra o bien con frutos secos se asociaron con una reducción de aproximadamente el 30% del riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con la dieta del grupo control (baja en grasa).
Por lo tanto, la nueva publicación proporciona argumentos convincentes y nuevos datos que confirman las conclusiones y que estas imperfecciones o desviaciones del protocolo no tuvieron ningún impacto sustancial en los resultados.
a) se reclutó a otros miembros del mismo hogar (cónyuges de un participante) sin asignación al azar; algunos miembros del mismo hogar que un participante previo fueron invitados a participar si cumplían criterios de inclusión, y entonces se asignaron al mismo grupo de intervención que el otro miembro de su hogar ya incluido. Esto se hizo para evitar asignar miembros de un mismo hogar a diferentes dietas. Asignar a todos los participantes de un hogar a la misma dieta se consideró el mejor enfoque para lograr cambios en la dieta en todo el hogar y es un procedimiento estándar en nutrición.
Este procedimiento fue omitido inadvertidamente al redactar el protocolo y tampoco se mencionaba en el documento original de NEJM.
b) asignación en grupos (por centro de salud), en lugar de asignación individual de algunos participantes. Esto ocurrió solo en 1 de los 11 nodos del estudio Predimed y solo durante algún tiempo.
El objetivo del reemplazo y la re-publicación es comunicar ambos hechos y asegurar que los resultados de muchos análisis nuevos realizados para abordar estos asuntos son consistentes con las conclusiones originales de que las intervenciones con dieta mediterránea enriquecidas bien con aceite de oliva virgen extra o bien con frutos secos se asociaron con una reducción de aproximadamente el 30% del riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con la dieta del grupo control (baja en grasa).
Por lo tanto, la nueva publicación proporciona argumentos convincentes y nuevos datos que confirman las conclusiones y que estas imperfecciones o desviaciones del protocolo no tuvieron ningún impacto sustancial en los resultados.
¿EN CUÁNTOS PARTICIPANTES SE ENCONTRARON EVIDENCIAS DE ALGUNA IMPERFECCIÓN EN LA APLICACIÓN DEL PROTOCOLO?
Estas imperfecciones afectaron como máximo al 14% de los 7447 participantes. En este porcentaje se incluyen todos los participantes (652) de uno de los 11 nodos del estudio (nodo D) donde algunos fueron asignados en grupos (en vez de individualmente) y otros 425 participantes (35 de ellos del sitio D) que eran miembros del mismo hogar de un participante previamente incluido. Estas desviaciones del protocolo se explican ahora exhaustivamente y con todo detalle en el nuevo manuscrito y en un suplemento de 100 páginas publicado on-line en The New England Journal of Medicine junto con el nuevo artículo.
¿CUÁLES SON LOS CAMBIOS OBSERVADOS EN EL EFECTO DE LA INTERVENCION DE PREDIMED CON DIETA MEDITERRANEA DESPUÉS DE CORREGIR ESTAS IMPERFECCIONES EN LA APLICACIÓN DEL PROTOCOLO?
Los resultados no experimentaron esencialmente ningún cambio después de excluir a los participantes cuya asignación se sabía o se sospechaba que se había apartado del procedimiento de aleatorización individual. En una multitud de análisis de sensibilidad, incluyendo ajustes por numerosas covariables (> 30) o usando métodos de ajuste por índices de propensión (“propensity scores”), que no se apoyan en un pura asignacación aleatoria, tampoco se observaron cambios en los resultados.
¿QUÉ OTROS ANÁLISIS ESTADÍSTICOS SE REALIZARON PARA CORREGIR ESTAS PEQUEÑAS DESVIACIONES DEL PROTOCOLO?
"Se llevaron a cabo tres tipos de análisis para corregir estas desviaciones.
En primer lugar, se realizó un análisis usando estimadores estadísticos robustos que tienen en cuenta correlación intracluster (los clusters son las parejas o los centros de salud que se asignaron conjuntamente) y ajustando también por índices de propensión (propensity scores) para tener en cuenta un amplio rango de covariables. Se obtuvieron los mismos resultados que se publicaron en 2013 en el artículo original. Este es el análisis principal que se presenta en el nuevo artículo.
En segundo lugar, cuando se retiraron del análisis los participantes que se sabía o se sospechaba que podrían haberse apartado de un procedimiento de aleatorización individual estricto, los resultados tampoco cambiaron.
En tercer lugar, se consideró en el análisis estadístico el grado individual de "adherencia" a la dieta mediterránea realmente observado, año tras año, en cada uno de los participantes asignados a dieta mediterránea. Se hizo una comparación utilizando solo aquellos participantes que realmente se adhirieron bien a la dieta mediterránea y se les comparó exclusivamente con aquellos del grupo control que realmente seguían bien una dieta baja en grasas. En esta comparación usando métodos actuales de inferencia causal, los resultados fueron aún mejores para la dieta mediterránea, con más del 50% de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (en comparación con la dieta baja en grasas). El significado de este nuevo hallazgo es que las diferencias en las tasas de eventos cardiovasculares entre los participantes asignados a la dieta mediterránea y los del grupo control fueron mayores entre los participantes con una mejor adherencia al patrón alimentario.
En primer lugar, se realizó un análisis usando estimadores estadísticos robustos que tienen en cuenta correlación intracluster (los clusters son las parejas o los centros de salud que se asignaron conjuntamente) y ajustando también por índices de propensión (propensity scores) para tener en cuenta un amplio rango de covariables. Se obtuvieron los mismos resultados que se publicaron en 2013 en el artículo original. Este es el análisis principal que se presenta en el nuevo artículo.
En segundo lugar, cuando se retiraron del análisis los participantes que se sabía o se sospechaba que podrían haberse apartado de un procedimiento de aleatorización individual estricto, los resultados tampoco cambiaron.
En tercer lugar, se consideró en el análisis estadístico el grado individual de "adherencia" a la dieta mediterránea realmente observado, año tras año, en cada uno de los participantes asignados a dieta mediterránea. Se hizo una comparación utilizando solo aquellos participantes que realmente se adhirieron bien a la dieta mediterránea y se les comparó exclusivamente con aquellos del grupo control que realmente seguían bien una dieta baja en grasas. En esta comparación usando métodos actuales de inferencia causal, los resultados fueron aún mejores para la dieta mediterránea, con más del 50% de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (en comparación con la dieta baja en grasas). El significado de este nuevo hallazgo es que las diferencias en las tasas de eventos cardiovasculares entre los participantes asignados a la dieta mediterránea y los del grupo control fueron mayores entre los participantes con una mejor adherencia al patrón alimentario.
¿QUIEN DECIDIÓ RETIRAR LA PUBLICACIÓN ANTERIOR Y PUBLICAR UN NUEVO ARTÍCULO?
En junio de 2017, el Dr. Carlisle publicó un artículo en una revista de anestesia británica usando un método estadístico para evaluar la distribución de los desequilibrios en las características iniciales en ensayos con reparto al azar. Carlisle tuvo el mérito de evaluar 5000 ensayos para ver si esta distribución coincidía con la esperada por un reparto al azar. Uno de estos 5000 ensayos era el PREDIMED. Carlisle identificó que el ensayo PREDIMED presentaba una distribución significativamente diferente de la esperada según la aleatorización. Sin embargo, la evaluación del Dr. Carlisle se basó en suposiciones que no se cumplen en PREDIMED (como se explica en el suplemento publicado con la nueva versión del artículo).
Esta publicación de la revista de anestesia británica movió a los investigadores de PREDIMED a tomar la iniciativa de ponerse en contacto con los editores de The New England Journal of Medicine y a emprender una revisión exhaustiva de los procedimientos de reparto al azar que se habían realizado en cada uno de los 11 nodos de reclutamiento de PREDIMED.
Los editores actuaron con grandísimo esfuerzo, rigor y meticulosidad para ayudar a los investigadores a realizar esta revisión exhaustiva de los procedimientos de aleatorización en cada uno de los 11 nodos de reclutamiento de PREDIMED y acometer multitud de nuevos análisis estadísticos. Resulta muy admirable el trabajo meticuloso de los editores de NEJM en esta publicación durante los últimos meses. Durante este proceso de revisión, los investigadores identificaron algunas pequeñas desviaciones del protocolo en los procedimientos de asignación y llevaron a cabo nuevos análisis estadísticos para abordarlos. Posteriormente, los investigadores solicitaron la retirada de la publicación anterior y la publicación de un nuevo artículo que describiese con todo detalle estos asuntos. Los nuevos análisis publicados el 13 de junio de 2018 confirman que los hallazgos quedan intactos y refrendan las conclusiones del artículo original publicado en 2013 en NEJM.
Esta publicación de la revista de anestesia británica movió a los investigadores de PREDIMED a tomar la iniciativa de ponerse en contacto con los editores de The New England Journal of Medicine y a emprender una revisión exhaustiva de los procedimientos de reparto al azar que se habían realizado en cada uno de los 11 nodos de reclutamiento de PREDIMED.
Los editores actuaron con grandísimo esfuerzo, rigor y meticulosidad para ayudar a los investigadores a realizar esta revisión exhaustiva de los procedimientos de aleatorización en cada uno de los 11 nodos de reclutamiento de PREDIMED y acometer multitud de nuevos análisis estadísticos. Resulta muy admirable el trabajo meticuloso de los editores de NEJM en esta publicación durante los últimos meses. Durante este proceso de revisión, los investigadores identificaron algunas pequeñas desviaciones del protocolo en los procedimientos de asignación y llevaron a cabo nuevos análisis estadísticos para abordarlos. Posteriormente, los investigadores solicitaron la retirada de la publicación anterior y la publicación de un nuevo artículo que describiese con todo detalle estos asuntos. Los nuevos análisis publicados el 13 de junio de 2018 confirman que los hallazgos quedan intactos y refrendan las conclusiones del artículo original publicado en 2013 en NEJM.
¿CUÁL ERA EL ORIGEN DE ALGUNOS DESEQUILIBRIOS EN VARIABLES INICIALES DETECTADOS EN PREDIMED?
Solo en uno de los 11 nodos de reclutamiento de PREDIMED (sitio D) hubo desequilibrios importantes en diferentes características iniciales de los participantes al comparar los tres grupos del ensayo (dieta mediterránea + aceite de oliva extra virgen, dieta mediterránea + frutos secos, grupo de control). Para comprender estos desequilibrios (que son poco probables cuando se hace un reparto al azar), el Comité Directivo de PREDIMED realizó varias consultas y análisis y descubrió que la inclusión de participantes a cada uno de los 3 grupos de intervención en el nodo D no seguía la distribución esperada. Más tarde, se supo que en el nodo D, 185 participantes en 3 centros de salud se asignaron individualmente y 467 participantes (6,2% del total de participantes PREDIMED) en 11 centros de salud se asignaron en grupos (“cluster”), con el centro de salud como unidad de asignación, en lugar de asignar a cada participante individualmente.
¿CUÁL ERA LA MAGNITUD DE LOS DESEQUILIBRIOS EN VARIABLES BASALES EN PREDIMED?
A pesar de estas imperfecciones, de carácter limitado, en la aplicación del protocolo de reparto al azar, la distribución de las características iniciales en el conjunto de todo el ensayo PREDIMED estuvo bien equilibrada para la mayoría de las características iniciales. Esto significa que no se deriva ninguna consecuencia práctica importante de estos pequeños apartamientos del protocolo.
Consultar por favor:
http://medpreventiva.es/xmPvjo
Consultar por favor:
http://medpreventiva.es/xmPvjo
La fuente informativa de Nutrición (The Nutrition Source) explica el reemplazo del artículo principal de PREDIMED en el NEJM y sus consecuencias
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